Siwanon JirawatnotaiUraiwan PanichDonniphat DejsuphongChonvara Chalermrujinanant2024-01-112024-01-11201720172024Thesis (M.Sc. (Pharmacology))--Mahidol University, 2017https://repository.li.mahidol.ac.th/handle/123456789/92424Pharmacology (Mahidol University 2017)Cyclin D1 is a cell cycle regulatory protein. It is also known as a cancer causing protein in human. A mechanism by which cyclin D1 promotes cancer formation is still unclear. Recently, cyclin D1 was established for a novel function in DNA repair, which contributes to cancer cell survival. The previous studies showed that cyclin D1 promotes the homologous recombination (HR) DNA repair by facilitating a recruitment of RAD51 to DNA damage foci. This work aims to investigate the detail mechanism by which cyclin D1 cooperates with the HR DNA repair machineries, emphasizing on an interaction between cyclin D1 and the breast cancer type 2 susceptibility protein (BRCA2). Additionally, the biological significance of their interaction in cell cycle and DNA repair control was also examined. Firstly, the result showed that amino acids 20-90 of cyclin D1 interacted with the C-terminal domain of BRCA2, and the interaction was increased when DNA get damaged. Secondly, cyclin D1 also suppressed S3291 phosphorylation on BRCA2. The phosphorylation at this position is responsible for inhibiting DNA repair. In conclusion, cyclin D1 binds to BRCA2 at the C-terminus and prevents phosphorylation that can inhibit DNA repair. Taken together, these data provide support for cyclin D1 as a potential therapeutic target for human cancersCyclin D1 เป็นโปรตีนที่ควบคุมวัฏจักรของเซลล์ซึ่งเป็นหนึ่งในโปรตีนที่เป็นสาเหตุของการเกิดโรคมะเร็งในมนุษย์ กระบวนการที่โปรตีน cyclin D1 กระตุ้นให้เกิดมะเร็งนั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ผลจากงานวิจัยที่ผ่านมาแสดงให้เห็นว่า โปรตีน cyclin D1 มีอีกหนึ่งบทบาทใหม่คือการซ่อมแซมดีเอนเอ ซึ่งบทบาทใหม่นี้มีผลให้เซลล์มะเร็งสามารถอยู่รอดได้ไม่ถูกกำจัดไป โดยโปรตีน cyclin D1 ยังมีส่วนช่วยในกระบวนการซ่อมแซมดีเอนเอแบบโฮโมโลกัสรีคอมไบเนชั่น โดยช่วยทำให้โปรตีน RAD51 ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีส่วนช่วยในการซ่อมแซมดีเอนเอเคลื่อนที่ไปยังตำแหน่งที่ดีเอนเอถูกทำลาย การวิจัยในครั้งนี้ต้องการศึกษากลไกของโปรตีน cyclin D1 ที่ทำงานในกระบวนการซ่อมแซมดีเอนเอแบบโฮโมโลกัสรีคอมไบเนชั่น โดยเน้นที่การจับกันของโปรตีน cyclin D1 และ โปรตีน BRCA2 ในภาวะการควบคุมวัฏจักรของเซลล์และการซ่อมแซมดีเอนเอแบบโฮโมโลกัสรีคอมไบเนชั่น การศึกษานี้พบว่า 1.โปรตีน cyclin D1 ที่กรดอะมิโนตำแหน่ง 20-90 จับกับ BRCA2 ที่ตำแหน่ง Cterminus และปฏิกิริยาการจับกันนี้จะเพิ่มมากขึ้นเมื่อดีเอนเอถูกทำลาย 2.โปรตีน cyclin D1 สามารถยับยั้งการฟอสโฟรีเลทที่ตำแหน่ง S3291 ของ BRCA2 ซึ่งการฟอสโฟรีเลทนี้จะไปหยุดการซ่อมแซมดีเอนเอ กล่าวโดยสรุปคือโปรตีน cyclin D1 จับกับ BRCA2 ที่ตำแหน่ง C-terminus และยับยั้งการฟอสโฟรีเลทที่จะไปหยุดการซ่อมแซมดีเอนเอ จากข้อมูลทั้งหมดนี้อาจนำไปสู่การใช้โปรตีน cyclin D1 เป็นหนึ่งในโปรตีนสำคัญที่จะเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคมะเร็งxiv, 68 leaves : ill.application/pdfengผลงานนี้เป็นลิขสิทธิ์ของมหาวิทยาลัยมหิดล ขอสงวนไว้สำหรับเพื่อการศึกษาเท่านั้น ต้องอ้างอิงแหล่งที่มา ห้ามดัดแปลงเนื้อหา และห้ามนำไปใช้เพื่อการค้าCancerCyclin D1Cell CycleDNA RepairNeoplasmsPhosphorylationProteinsMaster ThesisMahidol University