Publication: Genetic Determinants of Response to Warfarin in Thai Patients
Issued Date
2009
Resource Type
Language
eng
ISSN
0125-3611 (Print)
2651-0561 (Online)
2651-0561 (Online)
Rights
Mahidol University
Rights Holder(s)
Department of Medicine Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital Mahidol University
Department of Pediatrics Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital Mahidol University
Department of Pediatrics Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital Mahidol University
Bibliographic Citation
Ramathibodi Medical Journal. Vol. 32, No. 4 (Oct-Dec 2009), 177-186
Suggested Citation
Parichat Sittinateskul, Pantep Angchaisuksiri, Werasak Sasanakul, Ampaiwan Chuansumrit, ปริฉัตร์ สิทธิเนตรสกุล, พันธ์ุเทพ อังชัยสุขศิริ, วีระศักดิ์ ศาสนกุล, อำไพวรรณ จวนสัมฤทธิ์ Genetic Determinants of Response to Warfarin in Thai Patients. Ramathibodi Medical Journal. Vol. 32, No. 4 (Oct-Dec 2009), 177-186. Retrieved from: https://repository.li.mahidol.ac.th/handle/20.500.14594/79903
Research Projects
Organizational Units
Authors
Journal Issue
Thesis
Title
Genetic Determinants of Response to Warfarin in Thai Patients
Alternative Title(s)
ยีนที่มีผลต่อการตอบสนองของยา warfarin ในผู้ป่วยไทย
Abstract
Background: Genetic variants of the enzyme that metabolizes warfarin, cytochrome P 450 2C9 (CYP2C9), and of a key pharmacologic target of warfarin, vitamin K epoxide reductase (VKORC1), contribute to differences in patients’ responses to various warfarin doses, but the role of these variants in Thai patients has not been reported.
Objectives: To determine the influence of VKORC1 and CYP2C9 genetic variants on the maintenance therapeutic doses of warfarin that keep the international normalize ratios (INRs) between 2.0-3.0 and to assess the probability of over-anticoagulation (INR³4) by these genetic variants.
Methods: We studied 80 Thai warfarin-requiring patients who were treated at Ramathibodi Hospital. After informed consent, blood sampling was obtained from patients who had therapeutic INR and had stable maintenance warfarin dose. DNA was extracted from the white blood cells of the peripheral blood sample by conventional methods. CYP2C9 and VKORC1 genotypes were determined by the polymerase chain reaction (PCR) method. Warfarin dosage and clinical information were collected from the medical records.
Results: The frequencies of AA, GA, GG (wild type) polymorphisms at - 1639 of VKORC1 were 63.8, 28.7, and 7.5%, respectively. Regarding the CYP2C9 polymorphisms, 92.5% of all alleles were CYP2C9*1 (wild type) and 7.5% were CYP2C9*1/CYP2C9*3. The mean warfarin maintenance dose differed significantly among the three VKORC1 genotypes, at 3.3 mg/day for AA, 5.4 mg/day for AG, and 6.0 mg/day for GG (p < 0.001). Patients with CYP2C9 variants, compared to those without, had a statistically significant higher odds ratio (OR) of having an INR 24 in the first month of therapy (OR: 7.39, p = 0.045).
Conclusion: Genetic variation in VKORC1 and CYP2C9 appears to have a different influence on maintenance dose and anticoagulation related outcome such as the probability of over-anticoagulation.
ที่มา: การใช้ยา warfarin เพื่อป้องกันและรักษาภาวะหลอดเลือดอุดตันพบว่ามีภาวะแทรกซ้อนเลือดออกง่ายได้บ่อยซึ่งเกิดจากปัจจัยหลายอย่าง ปัจจัยหนึ่งที่สำคัญคือปัจจัยทางพันธุกรรม เช่น การที่มี polymorphism ของยืนที่ควบคุม cytochrome P-450 2C9 (CYP2C9) ซึ่งมีผลต่อขบวนการแปรรูปอณูของยา warfarin และ ยีน vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) ที่ควบคุมการสร้าง vitamin K epoxide reductase ทำให้มีการตอบสนองของยา warfarin ที่แตกต่างกันในผู้ป่วยแต่ละคน ซึ่งยังไม่มีรายงานการศึกษาในผู้ป่วยไทย วัตถุประสงค์: เพื่อศึกษาถึงผลของ polymorphism ของยีน VKORC1 และ CYP2C9 ต่อขนาดของยา warfarin ที่ทำให้คงค่า INR (International Normalized Ratio) ให้อยู่ในช่วง 2.0 – 3.0 และดูผลของยีนนี้ต่อการเกิดภาวะต้านการแข็งตัวของเลือดที่มากผิดปกติ (ค่า INR ³ 4) วิธีการ: ศึกษากลุ่มผู้ป่วยคนไทย จำนวน 80 คนที่ได้รับการรักษาด้วยยา warfarin ที่โรงพยาบาลรามาธิบดีและยินยอมเข้าร่วมการศึกษา ทำการสกัด DNA จากเม็ดเลือดขาวของผู้ป่วยและแยกชนิดของยีน CYP2C9 และ VKORC1 โดยกระบวนการ polymerase chain reaction (PCR) และทำการศึกษาย้อนหลังดูความสัมพันธ์กับขนาดของยาที่ผู้ป่วยได้รับและข้อมูลทางคลินิกจากเวชระเบียนผู้ป่วย ผลการศึกษา: ความถี่ของ polymorphism ที่ตำแหน่ง -1639 ของยีน VKORC1 ชนิด AA. GA. GG (wild type) พบร้อยละ 63.8, 28.7 และ 7.5 ตามลำดับ ในส่วนของ CYP2C9 polymorphism ชนิดที่พบมากที่สุดคือ CYP2C9*1/ CYP2C9*1 (wild type) โดยพบร้อยละ 92.5 อีกร้อยละ 7.5 เป็น CYP2C9*1/CYP2C9*3 ค่าเฉลี่ยของขนาดของยา warfarin ที่ทำให้คงค่า INR ให้อยู่ในช่วง 20 – 3.0 มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับยีน VKORC1 คือ 3.3 มก./วัน ในกลุ่ม AA, 54 มก./วัน ในกลุ่ม AG และ 60 มก./วัน ในกลุ่ม GG (P < 0.001) ผู้ป่วยกลุ่มที่มี CYP2C9 variants จะมีโอกาสเกิดค่า INR ³ 4 มากกว่ากลุ่ม wild type โดยเฉพาะในช่วงหนึ่งเดือนแรกของการรักษา (OR: 7.39 , P = 0.045) สรุป: ความแตกต่างของ polymorphism ของยีน VKORC1 และ CYP2C9 มีผลต่อการตอบสนองต่อยา warfarin ทั้งในแง่ของขนาดของยาที่ใช้เพื่อคงค่า INR ให้อยู่ในระดับ 2.0 – 3.0 และต่อการเกิดภาวะต้านการแข็งตัวของเลือดที่มากผิดปกติ ซึ่งทำให้เสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกง่าย
ที่มา: การใช้ยา warfarin เพื่อป้องกันและรักษาภาวะหลอดเลือดอุดตันพบว่ามีภาวะแทรกซ้อนเลือดออกง่ายได้บ่อยซึ่งเกิดจากปัจจัยหลายอย่าง ปัจจัยหนึ่งที่สำคัญคือปัจจัยทางพันธุกรรม เช่น การที่มี polymorphism ของยืนที่ควบคุม cytochrome P-450 2C9 (CYP2C9) ซึ่งมีผลต่อขบวนการแปรรูปอณูของยา warfarin และ ยีน vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) ที่ควบคุมการสร้าง vitamin K epoxide reductase ทำให้มีการตอบสนองของยา warfarin ที่แตกต่างกันในผู้ป่วยแต่ละคน ซึ่งยังไม่มีรายงานการศึกษาในผู้ป่วยไทย วัตถุประสงค์: เพื่อศึกษาถึงผลของ polymorphism ของยีน VKORC1 และ CYP2C9 ต่อขนาดของยา warfarin ที่ทำให้คงค่า INR (International Normalized Ratio) ให้อยู่ในช่วง 2.0 – 3.0 และดูผลของยีนนี้ต่อการเกิดภาวะต้านการแข็งตัวของเลือดที่มากผิดปกติ (ค่า INR ³ 4) วิธีการ: ศึกษากลุ่มผู้ป่วยคนไทย จำนวน 80 คนที่ได้รับการรักษาด้วยยา warfarin ที่โรงพยาบาลรามาธิบดีและยินยอมเข้าร่วมการศึกษา ทำการสกัด DNA จากเม็ดเลือดขาวของผู้ป่วยและแยกชนิดของยีน CYP2C9 และ VKORC1 โดยกระบวนการ polymerase chain reaction (PCR) และทำการศึกษาย้อนหลังดูความสัมพันธ์กับขนาดของยาที่ผู้ป่วยได้รับและข้อมูลทางคลินิกจากเวชระเบียนผู้ป่วย ผลการศึกษา: ความถี่ของ polymorphism ที่ตำแหน่ง -1639 ของยีน VKORC1 ชนิด AA. GA. GG (wild type) พบร้อยละ 63.8, 28.7 และ 7.5 ตามลำดับ ในส่วนของ CYP2C9 polymorphism ชนิดที่พบมากที่สุดคือ CYP2C9*1/ CYP2C9*1 (wild type) โดยพบร้อยละ 92.5 อีกร้อยละ 7.5 เป็น CYP2C9*1/CYP2C9*3 ค่าเฉลี่ยของขนาดของยา warfarin ที่ทำให้คงค่า INR ให้อยู่ในช่วง 20 – 3.0 มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับยีน VKORC1 คือ 3.3 มก./วัน ในกลุ่ม AA, 54 มก./วัน ในกลุ่ม AG และ 60 มก./วัน ในกลุ่ม GG (P < 0.001) ผู้ป่วยกลุ่มที่มี CYP2C9 variants จะมีโอกาสเกิดค่า INR ³ 4 มากกว่ากลุ่ม wild type โดยเฉพาะในช่วงหนึ่งเดือนแรกของการรักษา (OR: 7.39 , P = 0.045) สรุป: ความแตกต่างของ polymorphism ของยีน VKORC1 และ CYP2C9 มีผลต่อการตอบสนองต่อยา warfarin ทั้งในแง่ของขนาดของยาที่ใช้เพื่อคงค่า INR ให้อยู่ในระดับ 2.0 – 3.0 และต่อการเกิดภาวะต้านการแข็งตัวของเลือดที่มากผิดปกติ ซึ่งทำให้เสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกง่าย