Lead compound from Tryptamine Derivatives as [beta]-Secretase (BACE1) inhibitor for treatment of Alzheimer's disease

Abstract

β-Secretase (BACE1) inhibitors with additional mode of action for multifunctionality were developed in this research study. The novel compounds were designed in silico by using a core structure of the previously reported BACE1 inhibitor 12c as a starting motif. Expansion of tryptamine core to access S3 binding pocket was employed to increase binding affinity. Five amino acids and guanidine were selected as middle linkers to connect tryptamine core and the extended aromatic moieties. The distance between the indole of trytamine core and the appended aromatic moiety was kept at the optimal length for binding to β-amyloid and inhibiting aggregation. Eight compounds containing serine and guanidine as middle linkers were selected from 28 designed compounds. The selection was based on docking results against BACE1, the main target. The binding modes of selected compounds provided extra H-bond interactions with key residues of BACE1 binding site (Asp32 or Asp228) and directed the added aromatic moiety to S3 pocket. Eight compounds were synthesized and evaluated for BACE1 inhibitory activity, anti-amyloid aggregation and free radical scavenging activity. Two compounds (TSR2 and TGN2) were found to exhibit dual action as BACE1 inhibitor (IC50 24.18 and 22.35 μM) and anti-Aβ aggregation (37.06 and 36.12 μM).

การศึกษาวิจัยนี้เป็นการพัฒนาสารยับยั้งเอนไซม์เบต้าซิคริเทสใหม่เพื่อให้ออกฤทธ์ิได้หลาย เป้าหมาย การออกแบบสารใหม่ด้วยวิธีอินซิลิโคโดยใช้ทริปทามีนซึ่งเป็นโครงสร้างแกนของสารยับยั้งเอนไซม์เบต้าซิคริเทส 12c ที่ได้รายงานมาก่อนหน้านี้มาเป็นตัวเริ่มต้น นำแกนทริปทามีนมาขยายความยาวของโครงสร้างเพื่อให้ยื่นเข้าไปในโพรงจับเอส-3 เพื่อเพิ่มการจับกันระหว่างสารกับเอนไซม์ให้แนนยิ่งขึ้นในการเชื่อมต่อระหว่างแกนทริปทามีนและวงอะโรมาติกที่ใช้เพิ่มขนาดนั้นเลือกใช้กรดอะมิโน 6 ชนิดและกัวนิดีน ทั้งนี้จะจำกัดระยะห่างระหว่างวงอินโดลของแกนทริปทามีนและวงอะโรมาติกที่ใช้เพิ่มขนาดให้อยู่ในระยะที่เหมะสมในการจับและยับยั้งการเกาะกลุ่มของโปรตีนอะไมลอยด์ เมื่อทำด็อกกิ้งสารที่ออกแบบ 28 สารกับแม่เเบบเอนไซม์เบต้าซิคริเทสที่เป็นเป้าหมายหลักเพื่อคัดกรองสาร จากผลด็อกกิ้งได้คัดเลือกสารไว้จำนวน 8 สารที่มีกรดอะมิโนเซอรีนและกัวนิดีนเป็นตัวเชื่อมต่อ การวางตัวของสารในการจับกับเอนไซม์พบว่าเกิด อันตรกิริยาที่เป็นพันธะไฮโดรเจนกับเอนไซม์เบต้าซีครีเทสเพิ่มขึ้น โดยเกิดพันธะกับกรดอะมิโนที่สำคัญของเอนไซม์คือ เเอสปาเทสตำแหน่ง 32 และ228 และวงอะโรมาติกที่ต่อเพื่อเพิ่มขนาดสามารถยื่นเข้าไปในโพรงจับเอส-3 นำสารทั้ง 8 มาสังเคราะห์และทดสอบฤทธ์ิยังยั้งเอนไซม์เบต้าซิคริเทส ฤทธ์ิยับยั้งการเกาะกลุ่มของโปรตีนอะไมลอยด์ และฤทธ์ิต้านอนุมูลอิสระ ว่าสาร 2 สาร คือTSR2 เเละ สาร TGN2 ออกฤทธ์ิได้สองเป้าหมาย สามารถยับยั้งเอนไซม์เบต้าซิคริเทส และโปรตีนอะไมลอยด์เกาะกลุ่ม โดยสาร TSR2 มีค่า IC50 ในการยับยั้งเอนไซม์เบต้าซิคริเทสที่ 24.18 ไมโครโมลาร์ และค่า IC50 ในการยับยั้งโปรตีนอะไมลอยด์เกาะกลุ่มที่ 37.06 ไมโครโมลาร์ ในขณะที่ TGN2 มีค่า IC50 ในการยับยั้งเอนไซม์เบต้าซิคริเทสที่ IC50 22.35 ไมโครโมลาร์ และค่า IC50 ในการยับยั้งโปรตีนอะไมลอยด์เกาะกลุ่มที่ 36.12 ไมโครโมลาร์