In silico prediction and simulation for biopharmaceutics of oral piperine using GastroPlus software

Abstract

The aims of this study were to predict and develop piperine absorption simulation models by extrapolating in vitro and preclinical animal data to simulate the pharmacokinetic parameters of piperine in rats and humans. In addition, models were built to demonstrate the involvement of the CYP enzyme in the metabolism of piperine using the advanced compartmental absorption and transit model in the GastroPlus™ software. Finally, the results from prediction were compared to the reported plasma concentration time profile. MDCK cell cultures, solubility testing, allometric scaling, predicted CYP enzyme Vmax, Km, predicted clearance from well-stirred and parallel tube models explained the absorption, distribution, and metabolism of piperine. The predicted values of Vmax and Km of enzyme CYP1A2, CYP2C19, and CYP2D6 were used to simulate liver first-pass metabolism. Vmax and Km values were obtained by using the ADMET Predictor™ software. Two models were built for rats and seven models were built for human absorption. The plasma concentration time profile simulation in rats showed overestimated predictions, due to the fact that predicted Vmax and Km values may be not correct and/or the elimination of piperine associated with other pathways, where data on elimination was limited. Comparison of plasma concentration time profiles in humans to observed data showed the accuracy of the model. In most cases, clearance of the model was very important because changing the predicted clearance had a great impact on the model. Regarding dose escalation simulation of piperine, AUC0-t was increased proportional to the dose. Therefore, piperine exhibits dose-independent pharmacokinetics.

การศึกษานี้มีจุดประสงค์เพื่อทำนายและพัฒนาแบบจำลองการดูดซึมของพิเพอรีนโดยการ นำค่าจากการทดลองและค่าจากสัตว์ทดลองมาช่วยในการสร้างแบบจำลองการดูดซึมของหนูและมนุษย์ การสร้างแบบจำลอง ACAT ในโปรแกรม GastroPlus™ ยังสามารถช่วยอธิบายความเกี่ยวข้องของ CYP เอนไซม์ในกระบวนการเมทาบอลิซึมของพิเพอรีนได้อีกด้วยและท้ายที่สุดค่าความเข้มข้นของพิเพอรีนใน กระแสเลือดที่ได้จากการทำนายโดยแบบจำลอง จะถูกนำมาเปรียบเทียบกับค่าที่เคยมีการรายงานไว้ ค่าการซึมผ่านเซล MDCK, ค่าการละลาย, การประมาณค่าการกำจัดออกของมนุษย์โดย เปรียบเทียบจากสัตว์ทดลอง, ค่าการทำนาย Vmaxและ Km ของ CYPเอนไซม์, ค่าทำนายการกำจัดออก จากแบบจำลอง well-stirred และแบบจำลอง parallel tube ได้ถูกนำมาใช้อธิบายการดูดซึม การกระจาย และการเมทาบอลิซึมของพิเพอรีน ค่าทำนาย Vmaxและ Km จากโปรแกรม ADMET Predictor™ ของ เอนไซม์ CYP1A2, CYP2C19, และ CYP2D6 ได้ถูกนำมาใช้ในการจำลองการกำจัดออก แบบจำลองที่ สร้างขึ้นนั้นมี 2 แบบจำลองสำหรับหนู และ 7 แบบจำลองสำหรับมนุษย์ ซึ่งการทำนายปริมาณพิเพอรีนใน เลือดหนูนั้นทำนายได้สูงกว่าค่าจากการรายงาน ซึ่งอาจจะเกิดจากค่า Vmaxและ Km จากการทำนายนั้นยัง ไม่เหมาะสม และ/หรือหนูสามารถกำจัดพิเพอรีนออกจากร่างกายได้โดยทางอื่นนอกจากตับ ซึ่งรายงานการ กำจัดออกจากร่างกายของพิเพอรีนนั้นยังมีน้อย ส่วนแบบจำลองในมนุษย์นั้นสามารถทำนายได้ดี แต่ส่วน ใหญ่แล้วการเปลี่ยนแปลงค่าการกำจัดออกส่งผลอย่างมากต่อการทำนายระดับพิเพอรีนในเลือด ระดับพิเพอรีนในเลือดเมื่อเปลี่ยนแปลงปริมาณที่ให้พบว่า ค่า AUC0-t นั้นเปลี่ยนแปลงโดยเป็นสัดส่วนกับ ปริมาณที่ให้ ฉะนั้นจึงสามารถสรุปได้ว่าเภสัชจลนศาสตร์ของพิเพอรีนไม่ขึ้นอยู่กับปริมาณที่ให้