Association between NUDT15 genotypes and 6-MP toxicity in childhood acute Lymphoblastic leukemia
Issued Date
2024
Copyright Date
2018
Language
eng
File Type
application/pdf
No. of Pages/File Size
xv, 71 leaves : ill.
Access Rights
open access
Rights
ผลงานนี้เป็นลิขสิทธิ์ของมหาวิทยาลัยมหิดล ขอสงวนไว้สำหรับเพื่อการศึกษาเท่านั้น ต้องอ้างอิงแหล่งที่มา ห้ามดัดแปลงเนื้อหา และห้ามนำไปใช้เพื่อการค้า
Rights Holder(s)
Mahidol University
Bibliographic Citation
Thesis (M.Sc. (Clinical Pathology))--Mahidol University, 2018
Suggested Citation
Rawiporn Tiyasirichokchai Association between NUDT15 genotypes and 6-MP toxicity in childhood acute Lymphoblastic leukemia. Thesis (M.Sc. (Clinical Pathology))--Mahidol University, 2018. Retrieved from: https://repository.li.mahidol.ac.th/handle/20.500.14594/91799
Title
Association between NUDT15 genotypes and 6-MP toxicity in childhood acute Lymphoblastic leukemia
Alternative Title(s)
การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์ยีน NUDT15 กับอาการไม่พึงประสงค์ของยา 6-MP ในผู้ป่วยเด็กมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสแบบเฉียบพลัน
Author(s)
Abstract
NUDT15 is the dephosphatase enzyme that plays an important role in dephosphorylation of (d)GTP and 6-thio-(d)GTP to (d)GMP and 6-thio-(d)GMP. It has been reported that NUDT15 variant is associated with 6-MP dose intolerance in ALL patients. Therefore, the aims of this study were to investigate the association between NUDT15 genetic polymorphisms and 6MP-induced myelotoxicity. Onehundred children with RAMA ALL 001 protocol were recruited for collecting DNA and clinical data in the first 6 months of maintenance phase. NUDT15 genotyping was classified into four diplotypes (NUDT15* 1: wild-type, NUDT15* 3: rs116855232, NUDT15* 6: rs554405994 and NUDT15* 2: rs116855232, rs554405994) . The results showed that all NUDT15 heterozygous and homozygous diplotypes were associated with leukopenia grade 3 (P = 0.023) or 4 (P = 0.041) and neutropenia grade 3 (P = 0.017) or grade 4 (P = 3.12x10-5) in the first 8 weeks while the grade 3 thrombocytopenia was related to those diplotypes in week 9-24. In addition, the median of WBC (WT 2,100/mm3 vs. Var 1,200/mm3, P = 0.008), ANC (WT 809/mm3 vs. Var 127/mm3, P= 2.13x10-4) and platelet count (WT 168,000/mm3 vs. Var 121,000/mm3, P = 0.009) in NUDT15 variant was significantly lower than wild-type group. Moreover, the dose intensity of NUDT15 variants is less than wildtype with P= 0.056 (dose intensity of WT 66.67% vs. heterozygous variant 48.8% vs. homozygous variant 16.67% ) in week 9-24. The multivariate analysis showed that infections were associated with leukopenia (P = 0.013), neutropenia (P = 0.010) in week 9-24 and thrombocytopenia ( P = 0. 039) in the first 8 weeks. In addition, NUDT15 variants had a significant difference of 6-MP dose tolerance lower than wild-type patients in the younger age group (age 1-9.9 years) with P = 0.009 unlike the age 10-15 years group. This finding suggested that NUDT15 variants particularly influenced 6MP-induced myelotoxicity in ALL children therefore the identification of NUDT15 polymorphisms should be done for pre-emptive 6-MP or thiopurine drug administration and 6-MP dose adjustment would be concerned in NUDT15 variants
NUDT15 เป็นเอนไซม์สำคัญในการกำจัดหมู่ฟอสเฟต 2 หมู่ออกจากสาร (d)GTP เพื่อป้องกัน DNA ถูกทำลายและ 6-thio-(d)GTP ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ของยา 6-MP การศึกษาที่ผ่านมาพบว่าความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 ทำให้ คนไข้มีอาการไม่พึงประสงค์จากยา 6-MP และไม่สามารถใช้ปริมาณยาเท่ากับคนไข้ทั่วไปได้ ดังนั้นงานวิจัยนี้จึงเป็นการศึกษา ความสัมพันธ์ระหว่างความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 กับภาวะพิษต่อเซลล์ในคนไข้เด็กมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสแบบเฉียบพลัน (ALL) โดยเก็บตัวอย่าง DNA และข้อมูลทางคลินิกในช่วงการรักษาระยะ maintenance นานอย่างน้อย 6 เดือน จากคนไข้เด็ก ALL ที่รักษาด้วย RAMA ALL 001 protocol จานวน 100 คน จีโนไทป์ของยีน NUDT15 จะถูกแบ่งเป็น 4 แบบ ดังนี้ NUDT15*1: wild-type (แบบปกติ) และแบบที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน 3 แบบคือ NUDT15*3: rs116855232, NUDT15*6: rs554405994 แล ะ NUDT15*2: rs116855232, rs554405994 ผลการศึกษาพบ ว่าจีโนไทป์ของยีน ทั้งแบบ heterozygous และ homozygous มีความสัมพันธ์กับภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำระดับ 3 (P = 0.023) หรือระดับ 4 (P = 0.041) และภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโตรฟิลต่ำระดับ 3 (P = 0.017) หรือระดับ 4 (P = 3.12x10-5) ในช่วง 8 สัปดาห์แรก ขณะที่จีโนไทป์ของยีนดังกล่าวสัมพันธ์กับภาวะเกล็ดเลือดต่ำระดับ 3 ในช่วงสัปดาห์ที่ 9-24 ยิ่งไปกว่านั้น ผลการเปรียบเทียบค่ากลางของค่าเม็ดเลือดขาว, เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโตรฟิล และเกล็ดเลือดระหว่างกลุ่มคนไข้ที่มียีน NUDT15 ปกติและกลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 พบว่า กลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีนมีค่าดังกล่าวน้อยกว่าอย่างมีนัยยะสำคัญทางสถิติ [WBC (WT 2,100/mm3 กับ Var 1,200/mm3, P = 0.008), ANC (WT 809/mm3 กับ Var 127/mm3, P = 2.13x10-4) และ platelet count (WT 168,000/mm3 กับ Var 121,000/mm3, P = 0.009)] นอกจากนี้ยังพบว่า กลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีนมีแนวโน้มที่จะได้ระดับยาน้อยกว่ากลุ่มยีนปกติในช่วงสัปดาห์ที่ 9-24 (ระดับเปอร์เซ็นต์ dose intensity กลุ่มยีนปกติ 66.67%, กลุ่ม heterozygous variant 48.8% และ กลุ่ม homozygous variant 16.67%, P = 0.056) ผลการศึกษาปัจจัยทางคลินิกด้วยวิธีวิเคราะห์ถดถอยพหุ พบว่า ภาวะติดเชื้อสัมพันธ์กับภาวะเกล็ดเลือดต่ำระดับ 3 (P = 0.039) ในช่วง 8 สัปดาห์แรกส่วนช่วงสัปดาห์ที่ 9-24 สัมพันธ์กับภาวะเม็ด เลือดขาวต่ำระดับ 4 (P = 0.013) และภาวะเม็ดเลือดขาวนิวโตรฟิลต่ำระดับ 4 (P = 0.010) นอกจากนี้ คนไข้ที่มีความผิดแผกของยีน NUDT15 ในกลุ่มช่วงอายุ 1-9.9 ปี จะมีระดับ 6-MP dose tolerance ต่ำกว่าคนที่มียีนปกติ (P = 0.009) แต่ไม่พบความแตกต่างของระดับยา 6-MP dose tolerance ในกลุ่มอายุ 10-15 ปี ดังนั้นจึงสรุปได้ว่าความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 ส่งผลกระทบเป็นอย่างมากต่อภาวะเป็นพิษต่อเซลล์เมื่อใช้ยา 6-MP ในผู้ป่วยมะเร็งเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสแบบเฉียบพลันโดยเฉพาะเด็กที่มีอายุน้อยกว่า 10 ปี ดังนั้นจึงควรตรวจจีโนไทป์ของยีน NUDT15 ก่อนได้รับยา 6-MP และปรับระดับยาตามแต่ละชนิดของจีโนไทป์
NUDT15 เป็นเอนไซม์สำคัญในการกำจัดหมู่ฟอสเฟต 2 หมู่ออกจากสาร (d)GTP เพื่อป้องกัน DNA ถูกทำลายและ 6-thio-(d)GTP ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ของยา 6-MP การศึกษาที่ผ่านมาพบว่าความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 ทำให้ คนไข้มีอาการไม่พึงประสงค์จากยา 6-MP และไม่สามารถใช้ปริมาณยาเท่ากับคนไข้ทั่วไปได้ ดังนั้นงานวิจัยนี้จึงเป็นการศึกษา ความสัมพันธ์ระหว่างความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 กับภาวะพิษต่อเซลล์ในคนไข้เด็กมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสแบบเฉียบพลัน (ALL) โดยเก็บตัวอย่าง DNA และข้อมูลทางคลินิกในช่วงการรักษาระยะ maintenance นานอย่างน้อย 6 เดือน จากคนไข้เด็ก ALL ที่รักษาด้วย RAMA ALL 001 protocol จานวน 100 คน จีโนไทป์ของยีน NUDT15 จะถูกแบ่งเป็น 4 แบบ ดังนี้ NUDT15*1: wild-type (แบบปกติ) และแบบที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน 3 แบบคือ NUDT15*3: rs116855232, NUDT15*6: rs554405994 แล ะ NUDT15*2: rs116855232, rs554405994 ผลการศึกษาพบ ว่าจีโนไทป์ของยีน ทั้งแบบ heterozygous และ homozygous มีความสัมพันธ์กับภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำระดับ 3 (P = 0.023) หรือระดับ 4 (P = 0.041) และภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโตรฟิลต่ำระดับ 3 (P = 0.017) หรือระดับ 4 (P = 3.12x10-5) ในช่วง 8 สัปดาห์แรก ขณะที่จีโนไทป์ของยีนดังกล่าวสัมพันธ์กับภาวะเกล็ดเลือดต่ำระดับ 3 ในช่วงสัปดาห์ที่ 9-24 ยิ่งไปกว่านั้น ผลการเปรียบเทียบค่ากลางของค่าเม็ดเลือดขาว, เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโตรฟิล และเกล็ดเลือดระหว่างกลุ่มคนไข้ที่มียีน NUDT15 ปกติและกลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 พบว่า กลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีนมีค่าดังกล่าวน้อยกว่าอย่างมีนัยยะสำคัญทางสถิติ [WBC (WT 2,100/mm3 กับ Var 1,200/mm3, P = 0.008), ANC (WT 809/mm3 กับ Var 127/mm3, P = 2.13x10-4) และ platelet count (WT 168,000/mm3 กับ Var 121,000/mm3, P = 0.009)] นอกจากนี้ยังพบว่า กลุ่มที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีนมีแนวโน้มที่จะได้ระดับยาน้อยกว่ากลุ่มยีนปกติในช่วงสัปดาห์ที่ 9-24 (ระดับเปอร์เซ็นต์ dose intensity กลุ่มยีนปกติ 66.67%, กลุ่ม heterozygous variant 48.8% และ กลุ่ม homozygous variant 16.67%, P = 0.056) ผลการศึกษาปัจจัยทางคลินิกด้วยวิธีวิเคราะห์ถดถอยพหุ พบว่า ภาวะติดเชื้อสัมพันธ์กับภาวะเกล็ดเลือดต่ำระดับ 3 (P = 0.039) ในช่วง 8 สัปดาห์แรกส่วนช่วงสัปดาห์ที่ 9-24 สัมพันธ์กับภาวะเม็ด เลือดขาวต่ำระดับ 4 (P = 0.013) และภาวะเม็ดเลือดขาวนิวโตรฟิลต่ำระดับ 4 (P = 0.010) นอกจากนี้ คนไข้ที่มีความผิดแผกของยีน NUDT15 ในกลุ่มช่วงอายุ 1-9.9 ปี จะมีระดับ 6-MP dose tolerance ต่ำกว่าคนที่มียีนปกติ (P = 0.009) แต่ไม่พบความแตกต่างของระดับยา 6-MP dose tolerance ในกลุ่มอายุ 10-15 ปี ดังนั้นจึงสรุปได้ว่าความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีน NUDT15 ส่งผลกระทบเป็นอย่างมากต่อภาวะเป็นพิษต่อเซลล์เมื่อใช้ยา 6-MP ในผู้ป่วยมะเร็งเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสแบบเฉียบพลันโดยเฉพาะเด็กที่มีอายุน้อยกว่า 10 ปี ดังนั้นจึงควรตรวจจีโนไทป์ของยีน NUDT15 ก่อนได้รับยา 6-MP และปรับระดับยาตามแต่ละชนิดของจีโนไทป์
Description
Clinical Pathology (Mahidol University 2018)
Degree Name
Master of Science
Degree Level
Master's degree
Degree Department
Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital
Degree Discipline
Clinical Pathology
Degree Grantor(s)
Mahidol University