Paraoxonase1 status in healthy Thai population and effect of Fenofibrate therapy on paraoxonase 1 status in patients with low high-density lipoprotein cholesterol levels

Abstract

The aims of this study are to determine the PON1 polymorphisms and to investigate the influence of these polymorphisms on serum PON1 concentration and PON1 activity in healthy Thais. In addition, the effect of fenofibrate on PON1 levels and the influence of these PON1 polymorphisms on the therapeutic response of fenofibrate in patients with low HDL-C levels was also investigated. In healthy Thais, genotype and allele frequencies of the PON1 L55M, Q192R, T-108C and G-909C polymorphisms were 89.55%LL, 10.45%LM (L=0.95, M=0.05), 50.0%QQ, 41.79%QR, 8.21%RR (Q=0.71, R=0.29), 55.22%TT, 41.05%CT, 3.73%CC (T=0.76, C=0.24), 55.22%CC, 34.33%CG, and 10.45%GG (C=0.72, G=0.28), respectively. The PON1 L55M polymorphism was associated with a significant variation in serum PON1 concentration. The levels of PON1 activity towards paraoxon and diazoxon were significantly influenced by the PON1 Q192R and G-909C polymorphisms. These findings indicate the physiological relevance of the PON1 polymorphisms in healthy Thais since they are associated with significant differences in serum PON1 levels. Fenofibrate significantly decreased triglycerides, non-HDL-C, oxidized LDL and apo B levels whereas HDL-C and apo AI levels were significantly increased. Interestingly, there were significant increases in both PON1 concentration and activity. The therapeutic response of lipid parameters to fenofibrate was independent of PON1 polymorphisms whereas the PON1 Q192R and T-108C polymorphisms affected the therapeutic response of PON1 levels to fenofibrate therapy. The 192QQ and -108TT genotypes had higher increase in PON1 levels in response to fenofibrate. Fenofibrate treatment in patients with low HDL-C levels not only reduces atherogenic lipids and increases atheroprotective lipids but also increases PON1 levels. Increasing PON1 levels by fenofibrate may play an important role in decreasing LDL oxidation.

งานวิจัยนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาและทดสอบอิทธิพลของ PON1 polymorphisms ที่ มีต่อ PON1 concentration และ PON1 activity ในคนไทยปกติ นอกจากนี้ยังศึกษาผลของยา fenofibrate ต่อระดับ PON1 และทดสอบอิทธิพลของ PON1 polymorphisms ต่อการตอบ สนองของการรักษาในผู้ป่วยที่มีระดับ HDL-C ต่ำในคนไทยปกติ ความถี่ genotype และ allele ของ PON1 L55M, Q192R, T-108C และ G-909C polymorphisms คือ 89.55%LL, 10.45%LM (L=0.95, M=0.05), 50.0%QQ, 41.79%QR, 8.21%RR (Q=0.71, R=0.29), 55.22%TT, 41.05%CT, 3.73%CC (T=0.76, C=0.24), 55.22%CC, 34.33%CG, 10.45%GG (C=0.72, G=0.28) ตามลำดับ PON1 L55M polymorphism มีความสัมพันธ์กับความแตกต่างของ PON1 concentration ในซีรัม ระดับ PON1 activity ต่อ paraoxon และ diazoxon ถูกควบคุมโดย PON1 Q192R และ G-909C polymorphisms การค้นนี้พบบ่งชี้ถึงบทบาททางสรีรวิทยาของ PON1 polymorphisms ในคนไทยปกติที่มีความสัมพันธ์กับความแตกต่างของระดับ PON1 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ยา fenofibrate มีผลลดระดับ triglycerides non-HDL-C oxidized LDL และ apoB ขณะที่ระดับ HDL-C และ apo AI มีค่าเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ที่น่าสนใจคือมีการเพิ่มขึ้นของทั้ง PON1 concentration และ activity การตอบสนองของระดับไขมันในการรักษา ด้วยยา fenofibrate ไม่ขึ้นกับ PON1 polymorphisms ขณะที่ PON1 Q192R และ T-108C polymorphisms มีผลต่อการตอบสนองของระดับ PON1 พบว่าการเพิ่มของระดับ PON1 มาก ใน 192QQ และ -108TT genotypes การรักษาด้วยยา fenofibrate ในผู้ป่วยที่มีระดับ HDL-C ต่ำ ไม่เพียงลด atherogenic lipids และเพิ่ม atheroprotective lipids แต่ยังมีผลเพิ่มระดับ PON1 โดยยา fenofibrate อาจมีบทบาทสำคัญในการลดการออกซิเดชั่นของ LDL-C