Study of acute and subacute toxicity of 2,4,6-trihydroxyacetophenone and its effect on hepatic excretory function
Issued Date
2023
Copyright Date
2000
Language
eng
File Type
application/pdf
No. of Pages/File Size
xvi, 167 leaves : ill.
ISBN
9746647881
Access Rights
restricted access
Rights Holder(s)
Mahidol University
Bibliographic Citation
Thesis (M.Sc. (Toxicology))--Mahidol University, 2000
Suggested Citation
Chatsuda Tubtim Study of acute and subacute toxicity of 2,4,6-trihydroxyacetophenone and its effect on hepatic excretory function. Thesis (M.Sc. (Toxicology))--Mahidol University, 2000. Retrieved from: https://repository.li.mahidol.ac.th/handle/20.500.14594/90773
Title
Study of acute and subacute toxicity of 2,4,6-trihydroxyacetophenone and its effect on hepatic excretory function
Alternative Title(s)
การศึกษาถึงพิษเฉียบพลันและกึ่งเฉียบพลันของสาร 2,4,6-ไตรไฮดรอกซี่อะเซโตฟีโนนและผลต่อหน้าที่การขับทิ้งของตับ
Author(s)
Abstract
Toxicity of phloracetophenone (2,4,6-trihydroxyacetophenone, THA), the aglycone part of phloracetophenone glucoside from Curcuma comosa (family Zingiberaceae), which has previously been reported to stimulate bile secretion and lower plasma lipids, was evaluated. Acute toxicity of a single dose of THA was studied in mice (weanlings and adults), hamsters, and rats of both sexes, by oral and intraperitoneal administration. LD50 values were dependent on species, sex of animals and routes of administration, but was not age dependent. THA was practically classified as a non-toxic compound when it was given to rats by an oral route (i.g.). The LD50 value in adult male and female rats was higher than 6 g/kg BW. Hamsters and mice appeared to be the more sensitive to THA than rats. LD50 value via intraperitoneal (i.p.) route in adult males were 338 and 365 mg/kg BW, respectively. At lethal doses, the animals became excited, with ataxia and hypersensitivity to noise, followed by convulsions and death with respiratory paralysis. Subacute toxicity was studied in adult male mice, by giving a daily sublethal dose of THA (37-300 mg/kg BW, i.g.) for 30 consecutive days. A high dose of THA (150 mg/kg BW) induced marked changes of hepatocytes at periportal area including vacuolization of hepatocyte and nuclear degeneration. In severe cases, the affected area was expanded from the periportal area into the central area. Plasma concentrations of liver enzymes, alanine and aspartate aminotransferases and other biochemical parameters including bilirubin, BUN and hepatic triglyceride content were slightly increased. The content of liver glutathione varied but remained within the normal range. It is suggested that THA, particularly at high dose, partially induced subacute toxicities in mice and probably, those toxic effects can be attributed to THA itself, not its metabolite. Furthermore, hepatic excretory function, after THA treatment, was evaluated by using the sulfobromophthalein (BSP) clearance method. Plasma disappearance and biliary excretion of an intravenous BSP injection were assessed in bile duct-cannulated controls and 17 α-ethinylestradiol (EE)-induced cholestatic rats. A single intraduodenal administration of THA at a dose of 50 or 100 mg/kg BW immediately increased bile flow rate, which peaked at 15 min. The acute increase of bile flow rate by THA enhanced hepatic clearance of BSP and decreased plasma alkaline phosphatase in EE-cholestatic rats to normal levels but did not affect bilirubin. Prolonged treatment with THA for 5 days increased basal bile flow rate and BSP clearance in EE-cholestatic rats. These results suggest that THA at a biologically active dose had low toxicity and might be safe for further development as a therapeutic agent for a short treatment in some hepatic disorders.
การวิจัยนี้เป็นการศึกษาถึงความเป็นพิษของสารฟลออะเซโตฟีโนนหรือ 2,4,6- ไตรไฮดรอกซี่อะเซโตฟีโนน (2,4,6-trihydroxyacetophenone, THA) ซึ่งเป็นส่วนที่ ไม่ใช่น้ำตาลของฟลออะเซโตฟีโนนกลูโคไซด์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติในว่านชักมดลูก (พืชในตระกูล Zingiberaceae) เนื่องจากมีรายงานถึงประสิทธิภาพของสารนี้ว่ามีฤทธิ์ กระตุ้นการหลั่งน้ำดี และส่งผลให้ระดับโคเลสเตอรอลในเลือดลดต่ำลง ดังนั้นสาร THA จึงเป็นสารที่น่าสนใจและอาจจะพัฒนาไปเป็นยาลดไขมันในเลือดได้ต่อไป แต่เนื่องจากยัง ไม่มีการศึกษาถึงความเป็นพิษของสารนี้มาก่อน การวิจัยครั้งนี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อจะ ศึกษาถึงความเป็นพิษของสารฟลออะเซโตฟีโนนทั้งในแง่ของพิษเฉียบพลัน พิษกึ่งเฉียบพลัน และผลต่อหน้าที่การขับทิ้งของตับ การศึกษาพิษเฉียบพลันของ THA ทำโดยการป้อน THA ให้ทางปากหรือฉีดเข้าทางช่องท้องในหนูถีบจักร หนูพุกขาว และหนูแฮมเตอร์ ทั้งในเพศผู้ และเพศเมีย จากการทดลองพบว่า ค่า LD50 (ขนาดของสารที่ทำให้สัตว์ทดลองตายไป ครึ่งหนึ่ง) ซึ่งเป็นค่าที่ชี้บ่งขนาดความเป็นพิษของสารเคมี ขึ้นอยู่กับสายพันธุ์ เพศ ของสัตว์ทดลอง และวิธีการให้สาร THA แต่ค่า LD50 ของ THA นี้จะไม่ขึ้นอยู่กับ อายุของสัตว์ทดลองที่ใช้ จากผลการทดลองสามารถจัดสาร THA ให้อยู่ในกลุ่มของสารที่ไม่มี พิษต่อหนูพุกขาว โดยเมื่อป้อนให้ทางปาก ค่า LD50 มากกว่า 6 กรัมต่อกิโลกรัม น้ำหนักตัวของหนู หนูพุกขาวนับว่ามีความไวต่อการเกิดพิษจาก THA ต่ำสุด ในขณะที่หนู แฮมเตอร์และหนูถีบจักรมีความไวต่อการเกิดพิษจาก THA ได้มากกว่าหนูพุกขาว หลังจากที่ สัตว์ทดลองได้รับ THA ในขนาดที่ทำให้ตายโดยการฉีดเข้าทางหน้าท้อง สัตว์ทดลองจะแสดง อาการตื่นตัว มีอาการเดินเซ ชัก และจะตายจากภาวะการหายใจล้มเหลว ได้ทำการศึกษาพิษ กึ่งเฉียบพลันของ THA ในหนูถีบจักรตัวผู้ โดยป้อน THA (37-300 mg/kg BW) ให้ทางปาก ติดต่อกันเป็นเวลา 30 วัน พบว่า THA ขนาดสูง (150 mg/kg BW) สามารถเหนี่ยวนำให้เซลล์ ตับเกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างชัดเจน โดยในเซลล์ตับจะมี vacuole เกิดขึ้นจำนวนมาก โดย เฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ตับบริเวณรอบนอก (periportal area) และการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ตับ อาจจะขยายลุกลามไปสู่บริเวณส่วนกลาง (central area) ได้ นอกจากนี้ยังพบว่าค่าต่าง ๆ ทางชีวเคมีของเลือดเช่น เอนไซม์จากตับและค่าอื่น ๆ มีการเปลี่ยนแปลงโดยเพิ่มขึ้น เล็กน้อย นอกเหนือจากนี้ยังได้ศึกษาถึงผลของ THA ต่อหน้าที่การขับทิ้งของตับ โดยใช้วิธี BSP clearance โดยฉีด BSP เข้าทางเส้นเลือดและเปรียบเทียบผลที่ได้ระหว่างหนูพุกขาว กลุ่มปกติและกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดการคั่งของน้ำดีด้วยสารเอทธินิลเอสตราไดออล (EE) เข้าทางใต้ผิวหนังเป็นเวลา 5 วันติดต่อกัน พบว่า THA มีฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งของน้ำดี ได้ทันทีหลังจากฉีดและออกฤทธิ์สูงสุดที่เวลา 15 นาทีหลังจากฉีด การหลั่งน้ำดีที่เพิ่ม ขึ้นจะเร่งให้มีการขับทิ้งของ BSP ได้เร็วขึ้นด้วย นอกจากนี้ THA ยังสามารถช่วยลดระดับ ของ alkaline phosphatase เอนไซม์ในหนูกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดการคั่งของน้ำดี THA ไม่มีผลต่อการขับ bilirubin อย่างไรก็ตามจากการทดลองสามารถสรุปได้ว่า THA ในขนาดที่ มีฤทธิ์ทางชีวภาพและใช้ในระยะเวลาสั้นจะมีความปลอดภัย ซึ่งอาจจะนำไปสู่การพัฒนาเป็นยา รักษาโรคตับบางโรคที่ใช้ระยะเวลาสั้นได้
การวิจัยนี้เป็นการศึกษาถึงความเป็นพิษของสารฟลออะเซโตฟีโนนหรือ 2,4,6- ไตรไฮดรอกซี่อะเซโตฟีโนน (2,4,6-trihydroxyacetophenone, THA) ซึ่งเป็นส่วนที่ ไม่ใช่น้ำตาลของฟลออะเซโตฟีโนนกลูโคไซด์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติในว่านชักมดลูก (พืชในตระกูล Zingiberaceae) เนื่องจากมีรายงานถึงประสิทธิภาพของสารนี้ว่ามีฤทธิ์ กระตุ้นการหลั่งน้ำดี และส่งผลให้ระดับโคเลสเตอรอลในเลือดลดต่ำลง ดังนั้นสาร THA จึงเป็นสารที่น่าสนใจและอาจจะพัฒนาไปเป็นยาลดไขมันในเลือดได้ต่อไป แต่เนื่องจากยัง ไม่มีการศึกษาถึงความเป็นพิษของสารนี้มาก่อน การวิจัยครั้งนี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อจะ ศึกษาถึงความเป็นพิษของสารฟลออะเซโตฟีโนนทั้งในแง่ของพิษเฉียบพลัน พิษกึ่งเฉียบพลัน และผลต่อหน้าที่การขับทิ้งของตับ การศึกษาพิษเฉียบพลันของ THA ทำโดยการป้อน THA ให้ทางปากหรือฉีดเข้าทางช่องท้องในหนูถีบจักร หนูพุกขาว และหนูแฮมเตอร์ ทั้งในเพศผู้ และเพศเมีย จากการทดลองพบว่า ค่า LD50 (ขนาดของสารที่ทำให้สัตว์ทดลองตายไป ครึ่งหนึ่ง) ซึ่งเป็นค่าที่ชี้บ่งขนาดความเป็นพิษของสารเคมี ขึ้นอยู่กับสายพันธุ์ เพศ ของสัตว์ทดลอง และวิธีการให้สาร THA แต่ค่า LD50 ของ THA นี้จะไม่ขึ้นอยู่กับ อายุของสัตว์ทดลองที่ใช้ จากผลการทดลองสามารถจัดสาร THA ให้อยู่ในกลุ่มของสารที่ไม่มี พิษต่อหนูพุกขาว โดยเมื่อป้อนให้ทางปาก ค่า LD50 มากกว่า 6 กรัมต่อกิโลกรัม น้ำหนักตัวของหนู หนูพุกขาวนับว่ามีความไวต่อการเกิดพิษจาก THA ต่ำสุด ในขณะที่หนู แฮมเตอร์และหนูถีบจักรมีความไวต่อการเกิดพิษจาก THA ได้มากกว่าหนูพุกขาว หลังจากที่ สัตว์ทดลองได้รับ THA ในขนาดที่ทำให้ตายโดยการฉีดเข้าทางหน้าท้อง สัตว์ทดลองจะแสดง อาการตื่นตัว มีอาการเดินเซ ชัก และจะตายจากภาวะการหายใจล้มเหลว ได้ทำการศึกษาพิษ กึ่งเฉียบพลันของ THA ในหนูถีบจักรตัวผู้ โดยป้อน THA (37-300 mg/kg BW) ให้ทางปาก ติดต่อกันเป็นเวลา 30 วัน พบว่า THA ขนาดสูง (150 mg/kg BW) สามารถเหนี่ยวนำให้เซลล์ ตับเกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างชัดเจน โดยในเซลล์ตับจะมี vacuole เกิดขึ้นจำนวนมาก โดย เฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ตับบริเวณรอบนอก (periportal area) และการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ตับ อาจจะขยายลุกลามไปสู่บริเวณส่วนกลาง (central area) ได้ นอกจากนี้ยังพบว่าค่าต่าง ๆ ทางชีวเคมีของเลือดเช่น เอนไซม์จากตับและค่าอื่น ๆ มีการเปลี่ยนแปลงโดยเพิ่มขึ้น เล็กน้อย นอกเหนือจากนี้ยังได้ศึกษาถึงผลของ THA ต่อหน้าที่การขับทิ้งของตับ โดยใช้วิธี BSP clearance โดยฉีด BSP เข้าทางเส้นเลือดและเปรียบเทียบผลที่ได้ระหว่างหนูพุกขาว กลุ่มปกติและกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดการคั่งของน้ำดีด้วยสารเอทธินิลเอสตราไดออล (EE) เข้าทางใต้ผิวหนังเป็นเวลา 5 วันติดต่อกัน พบว่า THA มีฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งของน้ำดี ได้ทันทีหลังจากฉีดและออกฤทธิ์สูงสุดที่เวลา 15 นาทีหลังจากฉีด การหลั่งน้ำดีที่เพิ่ม ขึ้นจะเร่งให้มีการขับทิ้งของ BSP ได้เร็วขึ้นด้วย นอกจากนี้ THA ยังสามารถช่วยลดระดับ ของ alkaline phosphatase เอนไซม์ในหนูกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดการคั่งของน้ำดี THA ไม่มีผลต่อการขับ bilirubin อย่างไรก็ตามจากการทดลองสามารถสรุปได้ว่า THA ในขนาดที่ มีฤทธิ์ทางชีวภาพและใช้ในระยะเวลาสั้นจะมีความปลอดภัย ซึ่งอาจจะนำไปสู่การพัฒนาเป็นยา รักษาโรคตับบางโรคที่ใช้ระยะเวลาสั้นได้
Degree Name
Master of Science
Degree Level
Master's degree
Degree Department
Faculty of Science
Degree Discipline
Toxicology
Degree Grantor(s)
Mahidol University