Design and synthesis of chromone derivatives as plasmepsin II inhibitors

Abstract

พลาสเมบซิน II เป็นเอนไซม์ในกลุ่มแอสปาติกโปรทีเอส ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการย่อยสลาย ฮีโมโกลบินภายในถุงอาหารของเชื้อปรสิต ซึ่งเกิดขึ้นระหว่างช่วงวงจรชีวิตที่เชื้ออาศัยอยู่ภายในเม็ดเลือดแดง เอนไซม์ชนิดนี้ได้รับความสนใจในการเป็นเป้าหมายสำหรับการออกแบบยาที่คาดว่าจะเป็นยาต้านมาลาเรีย เนื่องจากเอชไอวี-1โปรทีเอส เป็นเอนไซม์ในกลุ่มของแอสปาติกโปรทีเอสเช่นเดียวกับพลาสเมบซิน สารซึ่งยับยั้ง เอชไอวี-1โปรทีเอสหลายชนิดสามารถออกฤทธิ์ยับยั้งพลาสเมบซิน II และมีฤทธิ์ต้านมาลาเรียกับเชื้อพลาสโม- เดียม ฟาลซิปารัมได้ จากการค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าสารยับยั้งเอชไอวี-1โปรทีเอส อาจช่วยในการกำจัดเชื้อพลาสโม- เดียมและใช้เป็นยาต้านมาลาเรียได้ การคัดกรองเบื้องต้นในการออกฤทธิ์ยับยั้งพลาสเมบซิน II ของอนุพันธุ์ โครโมนจำนวน 46 อนุพันธุ์ ซึ่งได้สังเคราะห์ในงานวิจัยก่อนหน้านี้และพบว่ามีฤทธิ์ยับยั้งเอชไอวี-1โปรทีเอส ทำ โดยวิธีด๊อกกิง นำอนุพันธุ์โครโมนที่แสดงค่าพลังงานการจับกันกับพลาสเมบซิน II ได้ดีและมีฤทธิ์ในการยับยั้ง เอชไอวี-1โปรทีเอสที่ดี (ฤทธิ์ยับยั้งมากกว่า 70%) มาประเมินความสามารถในการออกฤทธิ์ต้านมาลาเรียกับเชื้อ พลาสโมเดียม ฟาลซิปารัม (สายพันธุ์ K1) ด้วยวิธี microculture radioisotope พบว่าโครโมน 35 เป็นสารที่มีฤทธิ์ ดีที่สุด โดยมีค่า IC50 เท่ากับ 0.95 ไมโครโมลาร์ ในขณะที่ primaquine และ tafenoquine มีค่า IC50 เท่ากับ 2.41 ± 0.10 และ 1.95 ± 0.06 ไมโครโมลาร์ ตามลำดับ ผลจากการศึกษาด๊อกกิงได้ทำการออกแบบและสังเคราะห์ อนุพันธ์โครโมนกลุ่มใหม่เพื่อใช้เป็นสารยับยั้งพลาสเมบซิน II วิธีการสังเคราะห์แบ่งออกเป็นสองส่วนหลัก ส่วน แรก คือ การสังเคราะห์โครงสร้างหลักของโครโมนเตรียมโดยปฏิกิริยา Baker-Venkataraman rearrangement และตามด้วยการปิดวงโดยมีกรดแก่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา วิธีการนี้เป็นวิธีที่เหมาะสมและประหยัดค่าใช้จ่ายในการ สังเคราะห์โครงสร้างหลักของโครโมน ส่วนที่สอง คือ ทำการปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชัน ที่ตำแหน่ง 6 และ 7 ของ โครโมน เพื่อให้ได้อนุพันธุ์โครโมนที่ได้ออกแบบไว้ สารประกอบที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่นำไปประเมินทางชีวภาพ สำหรับการออกฤทธิ์ต้านมาลาเรีย พบว่าสารที่ออกแบบขึ้นใหม่ไม่มีฤทธิ์ต้านเชื้อพลาสโมเดียม ฟาลซิปารัม